I ett genombrott förklarar det neurala nätverket hur det hittade ett nytt antibiotikum

By | January 29, 2024

Vad förbinder ChatGPT och antibiotika?

Historien har ett märkligt svar: 1944. Det året föreslog forskare det första artificiella neurala nätverket, en teknik som senare ledde till födelsen av djupinlärning och artificiell intelligenssystem som ChatGPT. Samma år upptäckte biologer streptomycin, världens första aminoglykosidantibiotikum. Det skulle snart revolutionera behandlingen av livshotande sjukdomar som tuberkulos.

Idag har vi en djupare koppling mellan djupinlärning och antibiotika. I en artikel från december 2023 i NaturForskare rapporterade att de upptäckt en ny klass av antibiotika med hjälp av en form av djupinlärning som har fått mer uppmärksamhet.

Enligt deras artikel publicerades den sista kända strukturella klassen av antibiotika år 2000. Deras arbete avslutade därmed en decennier lång väntan på en ny klass.

Forskarna var från Broad Institute, Integrated Biosciences Inc., Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering och Leibniz Institute for Polymer Research.

“Förbättra läkemedelsutveckling”

Till skillnad från tidigare tillvägagångssätt som använde djupinlärning för att upptäcka nya läkemedel, sa forskarna att de kunde identifiera de kemiska motiven (tekniskt kallade substrukturer) som deras modell använde för att testa om en given förening kunde vara ett antibiotikum. Detta, skrev de, gjorde deras modell “förklarlig”.

Teamet visade också effektiviteten av två föreningar från denna nya klass av antibiotika hos möss infekterade med meticillinresistenta bakterier. Staphylococcus aureus (MRSA). MRSA-infektioner var ansvariga för mer än 100 000 mänskliga dödsfall under 2019.

Amitesh Anand, en biolog som studerar bakteriell metabolism vid Tata Institute of Fundamental Research i Mumbai, berömde studien för att föra “vår kunskap inom riktad antibiotikaforskning” och tillhandahålla “en bredare modell för att förbättra läkemedelsutvecklingsstrategier.”

AI-forskaren Vineeth Balasubramanian, professor i datavetenskap och teknik vid IIT Hyderabad, kallade studien “imponerande”. “Att kunna isolera understrukturer som har en viss beprövad egenskap kan vara avgörande för vetenskaplig förståelse och påskynda läkemedelsupptäcktsinsatser”, sa han.

Djup inlärning, förklara dig själv

Alla artificiella neurala nätverk är gjorda av artificiella “neuroner”. Dessa är algoritmer som tar emot en indata, utför en beräkning och sänder utdata. Deep learning neurala nätverk har tre eller flera lager av dessa typer av “neuroner”.

Att använda dessa neurala nätverk för att göra förutsägelser har två steg: träning och testning. Under utbildningen får nätverket ett stort antal kommenterade ingångar. Till exempel, om nätverket tränas för att identifiera bilder av katter, förses det med många av dessa bilder märkta “katt”.

Under testning visas nätverket bilder utanför indatauppsättningen, till exempel en av en katt som nätverket inte har stött på under träningen och en annan av en hund. Om nätverket korrekt kan klassificera den första som “katt” och den andra som “icke-katt”, sägs nätverket ha “lärt sig”.

I de flesta nätverk för djupinlärning har forskare inte kunnat identifiera vilka aspekter av den nya input nätverket använde för att utföra sin utvärdering. Detta gör de flesta djupinlärningsmodeller till en svart låda.

Å andra sidan var nätverket som rapporterades i den nya studien förklarligt, vilket är tvärtom. Enligt professor Balasubramanian skulle detta vara som “en djupinlärningsmodell som förutsäger en bild som den av en katt och sedan förklarar vilka pixlar i bilden som hjälpte modellen att göra denna förutsägelse.”

Detta anses vara viktigt i upptäckten av antibiotika. Huruvida djupinlärning kan identifiera potentiella antibiotika och även förklara vilka substrukturer som kan bidra till deras antibiotikaaktivitet, kan forskare syntetisera och testa föreningar med dessa substrukturer snabbare.

Förutsägelser och grunder

Inspirerad till att öppna den “svarta lådan” började Broad Institute-forskaren Felix Wong, medgrundare av Integrated Biosciences och huvudförfattare till artikeln, med att experimentellt undersöka mer än 39 000 föreningar för att fastställa deras förmåga att hämma tillväxten av S. aureus. Dessa innehöll “de mest välkända antibiotika, naturprodukter och strukturellt olika molekyler”, skrev författarna. Till slut valde de ut 512 föreningar.

Teamet tränade sedan ett grafiskt neuralt nätverk (GNN) på denna datamängd. En GNN representerar atomer som “noder” och bindningarna mellan dem som “kanter” i en matematisk graf.

När forskarna söker efter antibiotika är de noga med att välja föreningar som inte skadar mänskliga celler. Genom att testa de 512 aktiva föreningarna i mänskliga celler som odlats i laboratoriet fann forskarna att 306 föreningar passar detta kriterium. Teamet tränade också andra GNN:er för att identifiera cytotoxiska föreningar.

I testfasen exponerades GNN för en databas med mer än 1,2 miljoner föreningar och nätverken identifierade 3 646 föreningar som kunde vara antibiotika.

Forskarna antog att GNN gjorde sina förutsägelser baserat på understrukturerna hos en molekyl. (Till exempel har flera antibiotika substrukturer som kallas beta-laktamringar.) Teamet kallade dessa understrukturer som är direkt ansvariga för de antibiotikaegenskaperna hos en förening “fundament”.

Med hjälp av en annan algoritm bestämde teamet baserna för de 3 646 föreningarna, inklusive de som tidigare var kända som beta-laktamringar, cefalosporiner och bicykliska kinolonringar.

Mot MRSA och VRE

Medan de bestämde grunden för 380 föreningar från uppsättningen av 3 646, fann teamet några som inte tidigare rapporterats och som de förutspådda GNN:erna skulle kunna ge antibiotikaegenskaper till molekylerna. En av de anledningarna var norr-[2-(2-chlorophenoxy)ethyl]anilin (visas nedan). I ytterligare tester visade sig två föreningar innehållande denna logik hämma tillväxten av MRSA-kulturer genom att ändra koncentrationen av vätejoner över bakteriecellmembranet.

Strukturen av norr-[2-(2-chlorophenoxy)ethyl]anilin. | Fotokredit: Felix Wong (specialarrangemang)

Bland annat var föreningarna också effektiva mot vankomycinresistenta enterokocker (VRE), en bakterie som ansvarade för mer än 5 400 dödsfall i USA under 2017.

Slutligen testade teamet en förening i musmodeller av MRSA-relaterade hud- och lårinfektioner och fann att den effektivt minskade omfattningen av infektionen.

Resultaten innebär att teamet kan genomföra ytterligare tester för att fastställa deras potential som antibiotika mot MRSA. Enligt professor Balasubramanian “finns det många fler studier och steg innan ett läkemedel används.”

en lagun

Studiens nyckelbidrag ligger i att göra djupinlärningsmetoder för läkemedelsupptäckt förklarliga. Detta, sa professor Balasubramanian, är viktigt “särskilt om metoden är reproducerbar över alla läkemedelskategorier.”

Dr Wong sa att teamet nu tillämpar grunderna för understrukturen för att designa nya antibiotika. Han tillämpar också metoden på andra droger, inklusive de som selektivt dödar åldrande celler och därmed förhindrar uppkomsten av flera åldersrelaterade störningar.

Professor Balasubramanian påpekade också en lucka i den nya studien: att forskarna hade bedömt förklarbarheten av deras system. efter hade förutspått antibiotiska egenskaper hos vissa föreningar.

Som ett resultat skulle alla fel i förklaringsanalysen leda till “aldrig [knowing] om den ursprungliga metoden för djupinlärning fokuserade på fel understrukturer eller om uppföljningsanalysen var felaktig”, förklarade professor Balasubramanian.

Alternativt föreslog han att forskare kunde bygga in förklaring implicit i sina modeller för djupinlärning, en riktning som hans grupp vid IIT Hyderabad har utforskat. Enligt honom skulle detta vara som att “lära modellen att lära sig att förutsäga genom resonemang, vilket är mer robust.”

Sayantan Datta är vetenskapsjournalist och fakultetsmedlem vid Krea University. De twittrar på @queersprings.

Detta är ett premiumobjekt som är tillgängligt exklusivt för våra prenumeranter. Läs mer än 250 sådana premiumartiklar varje månad

Du har förbrukat din gräns för gratisartiklar. Vänligen stödja kvalitetsjournalistik.

Du har förbrukat din gräns för gratisartiklar. Vänligen stödja kvalitetsjournalistik.

Detta är din sista gratisartikel.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *