Gen kopplad till mitokondriell dysfunktion vid fetma

By | January 29, 2024

Sammanfattning: Forskare har gjort ett genombrott i att förstå effekten av fetma på mitokondrier, som beskrivs i en nyligen genomförd studie.

De fann att en diet med hög fetthalt gör att mitokondrierna hos fettceller hos möss splittras till mindre, mindre effektiva enheter, en process som kontrolleras av en enda gen. Genom att ta bort denna gen skyddades mössen från viktökning trots att de åt samma fettrika diet.

Denna studie ger nya insikter om metabola dysfunktioner vid fetma, vilket banar väg för potentiella riktade terapier.

Nyckelfakta:

  1. Studien visade att en diet med hög fetthalt leder till fragmentering av mitokondrier i fettceller, vilket minskar deras förmåga att bränna fett.
  2. En enda gen, associerad med RaIA-molekylen, visade sig vara ansvarig för denna mitokondriella fragmentering och metaboliska förändringar i fetma.
  3. Genom att ta bort den här genen kunde forskarna skydda möss från fetma inducerad av en fettrik kost, vilket tyder på ett nytt terapeutiskt mål för behandling av fetma hos människor.

Fontän: UCSD

Antalet personer med fetma har nästan tredubblats sedan 1975, vilket har orsakat en global epidemi. Även om livsstilsfaktorer som kost och träning spelar en roll i utvecklingen och progressionen av fetma, har forskare förstått att fetma också är förknippat med inneboende metabola avvikelser.

Nu har forskare vid University of California, San Diego School of Medicine kastat nytt ljus över hur fetma påverkar våra mitokondrier, de viktigaste strukturerna i våra energiproducerande celler.

Hur dessa metabola abnormiteter börjar är ett av de största mysterierna kring fetma. Kredit: Neuroscience News

I en studie publicerad den 29 januari 2023 i naturens ämnesomsättning, forskare fann att när möss matades med en fettrik kost, delade mitokondrierna i deras fettceller in i mindre mitokondrier med minskad förmåga att bränna fett. Dessutom upptäckte de att denna process styrs av en enda gen. Genom att ta bort denna gen från mössen kunde de skydda dem från överdriven viktökning, även när de åt samma fettrika diet som andra möss.

“Kalorisk överbelastning från överätande kan leda till viktökning och utlöser även en metabolisk kaskad som minskar energiförbränningen, vilket gör fetma ännu värre”, säger Alan Saltiel, PhD, professor vid Institutionen för medicin vid School of Medicine från UC San Diego. “Genen vi identifierade är en grundläggande del av övergången från hälsosam vikt till fetma.”

Fetma, som drabbar mer än 40 % av vuxna i USA, uppstår när kroppen samlar på sig för mycket fett, som lagras främst i fettvävnad. Fettvävnad ger vanligtvis viktiga mekaniska fördelar genom att dämpa vitala organ och ge isolering. Det har också viktiga metaboliska funktioner, såsom frisättning av hormoner och andra cellsignalmolekyler som instruerar andra vävnader att bränna eller lagra energi.

Vid kaloriobalanser som fetma börjar fettcellernas förmåga att förbränna energi svikta, vilket är en av anledningarna till att personer med fetma kan ha svårt att gå ner i vikt. Hur dessa metabola abnormiteter börjar är ett av de största mysterierna kring fetma.

För att svara på denna fråga matade forskare möss med en diet med hög fetthalt och mätte effekten av denna diet på deras fettcellsmitokondrier, strukturer i celler som hjälper till att bränna fett. De upptäckte ett ovanligt fenomen. Efter att ha konsumerat en fettrik kost, genomgick mitokondrier i delar av mössens fettvävnad fragmentering, och splittrades i många mindre, ineffektiva mitokondrier som brände mindre fett.

Förutom att de upptäckte denna metaboliska effekt, upptäckte de också att den drivs av aktiviteten hos en enda molekyl, kallad RaIA. RaIA har många funktioner, inklusive att hjälpa till att bryta ner mitokondrier när de inte fungerar som de ska. Ny forskning tyder på att när denna molekyl är överaktiv stör den den normala funktionen av mitokondrier, vilket utlöser metabola problem i samband med fetma.

“I huvudsak verkar kronisk aktivering av RaIA spela en avgörande roll för att undertrycka energiförbrukningen i feta fettvävnader,” sa Saltiel. “Genom att förstå denna mekanism är vi ett steg närmare att utveckla riktade terapier som kan hantera viktökning och associerade metabola dysfunktioner genom att öka fettförbränningen.”

Genom att ta bort genen associerad med RaIA kunde forskarna skydda mössen mot dietframkallad viktökning. Forskarna grävde djupare in i biokemin på spel och fann att några av de proteiner som påverkas av RaIA i möss är analoga med mänskliga proteiner som är förknippade med fetma och insulinresistens, vilket tyder på att liknande mekanismer kan driva på fetma.

“Den direkta jämförelsen mellan den grundläggande biologin vi har upptäckt och faktiska kliniska resultat understryker resultatens relevans för människor och föreslår att vi kan hjälpa till att behandla eller förebygga fetma genom att rikta in sig på RaIA-vägen med nya terapier,” sa Saltiel.

“Vi har bara börjat förstå den komplexa metabolismen av denna sjukdom, men de framtida möjligheterna är spännande.”

Medförfattare till studien inkluderar: Wenmin Xia, Preethi Veeragandham, Yu Cao Yayun Xu, Torrey Rhyne, Jiaxin Qian, Ying Jones, Chao-Wei Hung, Zichen Wang, Hiroyuki Hakozaki och Johannes Schoneberg vid UC San Diego, Peng Zhao vid University of Texas Health Science Center, Hui Gao och Mikael Ryden från Karolinska Institutet, Christopher Liddle, Ruth Yu, Michael Downes, Ronald Evans och Jianfeng Huang från Salk Institute for Biological Studies, Martin Wabitsch från Ulm University Medical Center och Shannon Reilly från Weill Medical College vid Cornell University.

Pengar: Denna studie finansierades, delvis, av National Institutes of Health (bidrag P30DK063491, R01DK122804, R01DK124496, R01DK125820 och R01DK128796).

Om denna nyhet om forskning inom genetik och fetma.

Författare: Miles Martin
Fontän: UCSD
Kontakt: Miles Martin – UCSD
Bild: Bilden är krediterad till Neuroscience News.

Ursprunglig forskning: Fri tillgång.
“Fetma orsakar mitokondriell fragmentering och dysfunktion i vita adipocyter på grund av RalA-aktivering” av Alan Saltiel et al. naturens ämnesomsättning


Abstrakt

Fetma orsakar mitokondriell fragmentering och dysfunktion i vita adipocyter på grund av RalA-aktivering

Mitokondriell dysfunktion är ett karakteristiskt kännetecken för fetma hos människor och gnagare, insulinresistens och fettleversjukdom. Här visar vi att utfodring av en diet med hög fetthalt (HFD) orsakar mitokondriell fragmentering i inguinala vita adipocyter från hanmöss, vilket leder till minskad oxidativ kapacitet genom en process som är beroende av den lilla GTPase RalA.

RalA-uttryck och aktivitetsökning i vita adipocyter efter HFD. Riktad deletion av RalA i vita adipocyter förhindrar mitokondriell fragmentering och minskar HFD-inducerad viktökning genom att öka fettsyraoxidationen.

Mekanistiskt ökar RalA fission i adipocyter genom att vända den hämmande Ser637-fosforyleringen av fissionsproteinet Drp1, vilket leder till ökad mitokondriell fragmentering. Uttryck i fettvävnad av den humana homologen av Drp1, DNM1LDet är positivt korrelerat med fetma och insulinresistens.

Därför spelar kronisk aktivering av RalA en nyckelroll för att undertrycka energiförbrukningen i feta fettvävnader genom att förskjuta balansen mellan mitokondriell dynamik mot överdriven fission, vilket bidrar till viktökning och metabolisk dysfunktion.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *